近日，徐德锋团队最新研究成果“Discovery of Novel Triple Targeting G‑Quadruplex and Topoisomerase 1/2 Ligands from Natural Products Evodiamine and Rutaecarpine”被化学期刊Chinese Chemical Letters （IF:8.445，JCR-Q1区）接受。徐德锋指导的19级硕士研究生王海波为论文第一作者，徐德锋教授和海军军医大学盛春泉教授、武善超副教授为论文共同通讯作者，常州大学为第一通讯单位。

c-MYC是一种最重要的原癌基因之一，并且在80%的肿瘤中过表达，参与细胞的增殖、分化和凋亡。c-MYC蛋白半衰期短，且缺乏小分子结合口袋，因此很难成为药物靶标。在c-MYC近端启动子区域核酸超敏原件（Nuclease Hypersensitive Element，NHE）Ⅲ₁控制着85-90%的c-MYC转录活性，在相关负超卷曲作用下形成的G-四链体可以使c-MYC癌基因转录沉默，从而达到抗肿瘤作用。

DNA拓扑异构酶（Top）是存在于细胞核内的一类酶，催化DNA链的断裂和结合，控制DNA的拓扑状态，参与超螺旋结构模板的调节。在肿瘤细胞中过度表达的Top1/2能够解开负超螺旋，释放扭曲应力，促使c-MYC G-四链体转变为双链DNA，激活c-MYC转录。因此，抑制Top1/2及稳定c-MYC G-四链体的三靶点小分子化合物能更好地抑制肿瘤的生长，减少肿瘤耐药性的产生。

图1三重靶向c-MYC G4、Top1/2抑制剂的设计

我们基于天然产物吴茱萸中提取的吴茱萸碱和吴茱萸次碱，设计了一种新型三重靶向c-MYC G4、Top1/2抑制剂（图1）。化合物15g具有诱导c-MYC形成G-四链体并稳定G-四链体的作用，下调c-MYC蛋白的表达；同时对Top1/2具有较强的抑制作用。（图2）

图2 吴茱萸次碱衍生物对c-MYC G4的诱导和稳定实验以及Top1/2抑制实验

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2022.07.014